Bazı çalışmalar birilerine ve ilaç şirketlerine maddi bir çıkar sağlamadığı için değerli değildir. HDL-kolesterol transferi de bazılarına göre, işte öylesine değersiz bir konudur.
İnsandan insana HDL-kolesterol transferi mümkün mü?
Son
günlerin moda konusu apo A-1/HDL partikül transferi[1]
konusuna, özellikle insandan insana HDL partikül transferi konusunun
detaylarına geçmeden[2]
önce, konunun daha iyi ve net bir
şekilde anlaşılması adına bazı hatırlatmaları zorunlu olarak yapmak gerekiyor.
Konu
hakkında çok fazla bilgisi olmayanlar
doğal olarak ‘insandan insana HDL partikül transferi’ düşüncesine hemen itiraz
edebilirler. Bu nedenle konumuzun yeni değil yıllardan beri
araştırılıyor[3]
olduğunu öncelikle belirtmem gerekiyor. Bunu anlamak için pubmed de ‘HDL
Infusion Therapy, Milano apo A-1, mimetic apo A-1’ gibi bazı kelimeleri
aramanız[4]
yeterli.
İlaç
şirketleri de kendilerince haklı olarak para getirisi olabilecek türde yapay
(sentetik) Apo A-1 proteinleri ile gündem oluşturuyor[5]. Bu nedenle doğrudan insandan insana HDL
transferi konusu sessizce geçiştiriliyor, yeterince tartışılmıyor. Oysa kanımız
eksik olduğunda kan nakli yapılabiliyor, neden HDL nakli de yapılmasın ki? Partikül temelinde değil, kolesterol
temelinde ifade etmek gerekirse, bir insanda HDL-kolesterol düzeyi düşükse,
neden HDL-kolesterol verip durumu düzeltmiyoruz?
****
Bu
tip araştırmalarda araştırmacılarımızın doğrudan
insandan insana HDL partikülü (tüm komponentleriyle birlikte) transferini
düşünmesi bizce yerinde olacaktır. Kısaca, partikül temelli değil, kolesterol
temelli olarak sıkça söylendiği gibi iyi olarak tanımladığımız HDL-kolesterol
de böylelikle yükselecektir. Önceleri araştırmacılar nedense HDL partikülünün
sahip olduğu kolesterolün, toplam kolesterolü (total kolesterolü)
yükselteceğinden korktular. Çünkü
araştırmacıların çoğunluğu kandaki kolesterol yüksekliğinin fazla üretimden,
kolesterol sentezinden kaynaklandığını düşünüyorlardı. Elbette bu düşünce bize
göre bir yanılgı olsa da, hala kolesterol
yüksekliğinin hücre içi senteze bağlı olduğunu düşünenler maalesef çoğunlukta.
Bazıları ise hala hücresel kolesterol sentezi anlamında, kandaki kolesterolü
yükselten genleri aramakla meşgul ve bu genetik araştırmalar bize göre hayalden
başka bir şey değil. Bir diğer yanılgı HDL partikülünden LDL partikülüne
kolesterol esterleri aktarılınca LDL kolesterol düzeyinin yükseleceği
yanılgısı.
Şimdi
detaylara geçebiliriz!
Bazı
araştırmacılar HDL partikülünün lipidlerinden ayrışmış şekli olan bir taşıyıcı
proteini, yani yapay apo A-1 veya Milano
apo A-1 transferiyle kandaki HDL partiküllerini yükseltilebileceğini
varsaydılar. Bütün bir partikül yerine, sadece apo A-1 transferi üzerine
yoğunlaştılar: Şayet apo A-1 eksikliğine bağlı bir hastalığa (aalfalipoproteinemia veya hypo
alfalipoproteinemia) bir sorun olsaydı belki sadece apo A-1 transferi sorunları
çözebilir, böylece HDL metabolizması düzene girebilir ve buna bir biyolog
olarak da itirazım olamazdı.
Fakat
bize göre farklı tanımlamalarla olsa da HDL partikülünün yapısında bulunan
sadece apo A-1 transferi sorunu asla çözmezdi.
Gerçekte
HDL partikülü, apo A-1 yanında tüm var olan tüm içeriği (kolesterol,
fosfolipit, trigliserit vs) ile birlikte bir bütündür. Şayet HDL partikül düzeyi bir insanda eksikse,
transfüzyonla HDL yükseltmek isteniyorsa HDL partikül bileşenleri parça parça
değil, bir bütün halinde verilmelidir. Unutmamamız gereken nokta şu: HDL partikülü, LDL’nin tam tersine kan
dolaşımında oluşan bir partiküldür ve nihai fonksiyonu, LDL partikülüne
kolesterol esterleri vermek, LDL’nin bu yolla karaciğerde metabolize olmasına
yardımcı olmaktır. Yani LDL metabolizmasına yardımcı olmayacak, okside LDL veya
small LDL’yi normalleştirmeyecek bir HDL mekanizmasının organizmada için hiç
bir anlamı yoktur.
Bu
durumda, bazı genetik faktörleri dikkate almadığınızda, HDL’nin (veya
HDL-kolesterolün) normal değerde olması iki faktöre bağlıydır: 1) Kanda sürekli
apo A-1 bulunacak 2) Kanda apo A-1 ile etkileşime girecek, HDL partikül
oluşumuna yardımcı olacak kolesterol esterleri, trigliseriler ve fosfolipitler
olacak, başka türlü HDL partikülü kan dolaşımında asla oluşamaz. Kısaca kan
dolaşımından yeterli lipit bulunamazsa apo A-1 tek başına asla olgun
fonksiyonel bir HDL partikülü oluşturamaz. Kanda LDL partiküllerinin küçülmemesi
(veya okside olmaması), dolaylı olarak total kolesterolün kanda normal olmasını
gerektirir. Araştırmacılardan kimse şu an için fark etmiyor olsa da LDL
partiküllerinin normalleşmesi, mutlak bir şekilde HDL partiküllerine ve HDL’den
LDL partiküllerine gelecek kolesterol esterlerine bağlıdır.
Daha
önce defalarca yazdığımız gibi HDL
partikülünün en önemli fonksiyonlarından biri, kötü partikül dediğimiz LDL
partikülüne kolesterol ve kolesterol esterleri transfer etmesidir. İyi olarak
nitelendirilen HDL partikülü, kötü dediğimiz LDL partikülüne kolesterol ve
kolesterol esterleri (CETP yardımıyla) verdiği zaman HDL partikülü, partikül olarak kendi metabolizmasını
tamamlamış[6]
olur, LDL partikülleri de oksidasyondan kurtulur ve küçük LDL (small LDL) formu
ortadan kalkar. (bkz şekil)
*****
Peki
HDL partikülü, LDL partikülüne kolesterol ve kolesterol esterleri vermezse ne
olur?
Tek
kelime ile bu bir başka[7]
bir facia olur! Nitekim bunu (CETP inhibitörleri) yapmaya çalışan zeki (?)
adamlarımız maalesef var. İlaç şirketleri LDL partikülüne HDL
tarafından aktarılan kolesterol ve kolesterol esterlerini engellemek istemişti.
Böylece, LDL ye HDL’ye kolesterol esterleri aktarılmadığı için hem HDL değeri
sürekli yüksek kalacak, hem de (kendi düşüncelerine göre) LDL partikülünde
kolesterol miktarı azalacaktı. Fakat düşündükleri gibi olmadı. Araştırmacılar
bir ilaç şirketiyle birlikte HDL den LDL partikülüne kolesterol esterlerini
aktaran bir proteinin (CETP) çalışmasını bloke ettiler, ilacın deneme
aşamasında bir çok insanın da ölümüne neden oldular ve ilacı piyasadan
çektiler. Fakat hala ısrarla aynı fonksiyonu olan (CETP inhibitörleri) ilaçlar
üzerinde çalışıyorlar[8].
Yani HDL partikülünden kolesterol aktarımını engellediklerinde durumu
düzeltebileceklerini sanıyorlar...
Oysa
herhangi bir nedenle kolesterol esterlerini LDL partikülüne aktaramayan bir HDL
partikülü artık fonksiyonel bir partikül değildir, bunu bir türlü göremediler!
Tek
başına kanda HDL partikülün aşırı ve normal dışı yüksekliği, HDL
partiküllerinden LDL partiküllerine kolesterol ve kolesterol esterleri
aktaramadığını da dolaylı olarak gösterir. Kısaca herhangi bir nedenle (CETP
eksikliği veya mutasyonu) HDL
partikülünden LDL partikülüne kolesterol esterleri transferi yoksa[9] bu
durum da memeli canlılar için bir risk[10]
oluşturur. Bu durum bilindiği halde HDL’den LDL’ye kolesterol ve kolesterol
transferini engellemek, tıp bilimcilerinin ciddi bir yanılgısı veya bilimsel
düşünceye ihanetidir. ( Bu durumu bizim araştırmacılarımızdan ilk fark
edenlerin de Prof. Dr Altan Onat ve arkadaşları olduğunu hatırlamak ve
hatırlatmak gerekir. Aşırı HDL partikül çokluğu da risktir. Kısaca HDL
kolesterolü yükseltmek[11]
adına (dalcetrapib, torcetrapib gibi ilaçlarla) yapacağınız her müdahale,
gerçekte zararlıdır ve kokusu sonra mutlaka bir şekilde çıkar.
HDL
partiküllerine dışarıdan ilaçlarla yapılacak bir müdahale hiçbir şekilde LDL
partikülüne kolesterol esterleri aktarımını engellememesi gerekir. HDL
partikülüne yapılan her müdahale, LDL ye yapılmış sayılır aslında. Böyle bir
durumda, gerçekte LDL partikülünün okside (veya küçük) kalmasına yardım ve
yataklık etmiş olursunuz o kadar! Dalcetrapib, torcetrapib gibi CETP
inhibisyonuna dayalı araştırmaların işte bu nedenle içi boştur ve metabolizma
gerçeğinden ve bilimsel mantıktan son derece uzaktır.
Asla
unutulmaması gereken nokta şudur: HDL partiküllerinin temel metabolik
fonksiyonlarından en önemlisi, LDL
partiküllerine kolesterol ve kolesterol esterleri verebilmektir. Yoksa HDL
partikül çokluğu, sadece matematiksel/niceliksel bir çokluk olarak kaldığında,
LDL partikülüne kolesterol aktarmadığında HDL’nin de hiçbir anlamı yoktur!
********
Bilimin
şaşırtıcı olması her zaman hoşuma gitmiştir. Kan lipoproteinlerinin
(lipit-protein) büyük bileşenlerinin (major komponentler) bir matematiksel
denklemde topladığımda[12]
elde ettiğim sonuçlar benim açımdan oldukça şaşırtıcıydı. Elbette, partikül
bazında bazı lipoproteinlerin (HDL, LDL, VLDL vs) küçüldüğü önceden ayrı ayrı
da olsa biliniyordu. Fakat biz (toplam olarak) bütün partiküllerdeki bu
küçülmeyi tek bir matematiksel formülde görüyorduk, ya biz gördüğümüzü
başkalarına yıllarca anlatamadık veya onlar nedense anlamak istemediler.
Fiziksel
anlatımla partiküllerin küçülmesi (small LDL vb) veya kimyasal anlatımla
partiküllerin okside olması (okside LDL) gerçekten de önemli bir bulguydu. Bize
göre HDL partikülünden gelmesi gerekenler (kolesterol esterleri vs) LDL
partiküllerine yeterince gelmiyordu[13]
yani kanda HDL azalıyor-azalmak zorunda kalıyordu. Partiküller çeşitli
gerekçelerle küçüldüğünde ve/veya okside
olduğunda[14],
partiküllerde lipit bileşenleri (fosfolipit, yağ asitleri, kolesterol esterleri
vs) bizim elde ettiğimiz matematiksel formüle göre partikül bazında mutlaka
yetersiz kalıyordu. Buna bağlı olarak, LDL partikülleri metabolize edilemiyor
ve kanda durmadan ve sürekli olarak birikiyordu, biriken partiküller üzerinde
de kolesterol ölçümü yüksek çıkıyordu. Yüksekliğin gerçek nedenini
kavrayamayanlar da hemen ilaç veriyorlardı…
İlk
olarak aşılması gereken en önemli paradokslardan biri partiküllerdeki
küçülmenin temel nedeniydi. Araştırdığımız kadarıyla hiç kimse, partikül
küçülmesini bilmesine rağmen, bu durumun nedenini sorgulama ihtiyacı
duymamıştı. Teorik olarak partiküller küçülüyorsa, normale göre küçülen
partikül yapısında bazı bileşenlerin eksik ya da yetersiz olması gerekiyordu.
Çünkü partiküller yaşla birlikte genel anlamda yaşlanmanın (gerontolojik) bir
sonucu olarak küçülüyorsa ve okside oluyorlarsa, apo B-100 dışında kalan
partikül bileşenlerini oluşturan büyük elemanlardan (apo A-1, kolesterol,
trigliserit, fosfolipit) en az biri azalmak zorundaydı. Başka türlü
partiküllerde küçülme matematiksel ve fiziksel olarak asla gerçekleşemezdi.
Bu
durumu günümüzde de hala dikkate almayan, küçülen partiküllerdeki molekül
eksikliklinin ne ya da neler olduğunu sorgulamayan birçok yayın bulmak[15]
hala mümkün. Yaptıkları sadece determinist bir durum tespiti, olguların
nedenini (causality) sorgulama ihtiyacını hala duymuyorlar ve bilim
yaptıklarını düşünüyorlar. Biz okside (veya small) LDL partiküllerinde bir şeylerin
yapısal anlamda eksik olduğunu, bu nedenle partiküllerin kanda biriktiğini
biliyoruz. Daha da önemlisi bize göre LDL partiküllerindeki kolesterol miktarı
partikül temelinde yüksek değil, tam tersine LDL’de partikül bazında kolesterol
molekülleri veya bazı moleküller eksik. Bu nedenle kandaki partiküller küçülmüş
ve kanda birikmek zorunda kalmış. Biriken partiküllerdeki kolesterolü
ölçtüğünüzde de kolesterol yüksek gibi görünecek elbette!
Lipoprotein
metabolizması açısından bakıldığında, bu kaotik durum normal şartlarda HDL
partikülleri ile aşılabilirdi, fakat HDL partikülünün kolesterol aktaracak
durumda olması gerekir. Aksi halde bu insanlarda HDL de düşük kalır yani LDL
partiküllerine yeterince kolesterol esterleri transfer edemiyorsa, okside LDL
partikülleri kanda sürekli artar ve kısır bir döngü oluşuyordu.
Kısır
döngü neden oluştu?
Bizce
HDL partikülü yeterli miktarda değildi, partiküller küçüktü! Yani HDL
partiküllerinde yeterli lipit/kolesterol yoktu, bu nedenle LDL partiküllerine
yeterince kolesterol esterleri transfer edemiyor, LDL partikülleri de kanda
birikiyordu. Ve kanda biriken partiküller üzerindeki total kolesterol
ölçüldüğünde de yüksek çıktı. İşte size tıp tarihe geçecek yanılgının basit
anlatımı..
Güncel tedavi
yöntemi ise kolesterol düşürücü ilaç veriyor,hücre içinde kolesterol oluşumunu
engelliyordu. Oysa bizim açımızdan ise ilaç kullanmanın mantığı, sorumsuz bir
mantıksızlığa dönüşmüş ve bu mantık bizce çoktan çöpe gitmişti.
Lipoprotein
metabolizması bazı noktaların anlaşılması için gerçekten önemliydi!
Dikkatli
bakın: HDL partiküllerinden LDL partiküllerine kolesterol transferi yeterince
gerçekleşseydi, LDL partikülleri küçülmeyecek, farklı bir deyimle okside
olmayacak, kanda birikmeyecek ve böyle bir durumda kanda total kolesterol
yüksek çıkmayacaktı.
Söz
konusu kandaki kolesterol yüksekliği hücresel üretim kaynaklı değildi, birikim
kaynaklıydı!
Daha
da önemlisi, küçülen partiküllerin normal boyutlarına ulaşması, tekrar
kullanılabilir duruma geçmesi ‘taş devri diyeti’ ya da ‘karatay diyeti’ ile bu pekala
mümkün olabilirdi[16].
Her şeyden önce, kandaki kolesterol ya da trigliserit yüksekliğine bağlı
önerilen yağsız-kolesterolsüz diyetlerin
ortadan kaldırılması, bu tabunun yıkılması gerekiyordu. Bazılarının söz konusu
diyetleri suçlamaları ise benim bakış açıma
göre büyük haksızlıktı. Çünkü partikül
düzeyinde, partiküllerin içeriğinde lipit bileşenleri zaten eksikti. Beslenme
ile her zaman olmasa da, büyük çoğunlukla bu diyetler partikülleri normalleştiriyor
ve kolesterol, trigliserid düzeyleri azalıyordu.
****
Konuyu
dağıtmadan, biz yine HDL transferi konusuna dönelim, son günlerde HDL partikülü
transferi yeniden gündeme[17]
geldi demiştik. Bizimkiler yine bize bağırabilir diye şimdiden söylüyorum,
insandan insana HDL transferi (veya HDL kolesterol transferi) mümkün! Yani HDL
kolesterolü düşük birine, HDL kolesterol transfer edilebilir!
‘HDL
ve bütün partiküller, sizler farkında
olmadan şu an bile transfer ediliyor’ dersem şaşırmazsınız umarım!
Kan
transferi var, plazma transferi var, serum transferi var ve gayet güzel de
yapılıyorlar. İhtiyaç oluştuğunda hayat
kurtarıyor. Çünkü insanda herhangi bir nedende azalan molekülsel ve fiziksel
maddeleri tamamlıyorlar. Bu işlemler size aynı zamanda lipoprotein partikül
transferinin de yapıldığını zaten göstermiyor mu sizce? HDL kolesterolüm düşük
diyorsanız, buyurun transfer yöntemini kullanın, ama bu yöntemde ilaç
şirketleri kazanamaz!
Kanda
HDL partiküllerinin düşük olması, organizmanın HDL ihtiyacını göstermiyor mu?
Kan yetersiz olduğunda kan transferi yapılabiliyor, HDL partikülleri yetersiz
ise pekala HDL transferi de olabilir.
Sadece kafamızdaki bizleri bağlayan zincirlerimizden kurtulmamız yeterli. Böyle
bir durumda okside LDL (veya small LDL) durumu da ortadan kalkar, LDL
partikülleri metabolize olur[18]
ve total kolesterol pekala düşebilir!
‘Bana kan ya da plazma verdiniz, kolesterolüm
yükseldi’ diye şimdiye kadar hiç şikayet gördünüz mü? Bu işi daha anlaşılır bir
şekilde yapmak, HDL partiküllerini ayırmak için iyi bir santrifüje ihtiyacınız
var! Gerisi biraz formalite ve hesap, kitap işi[19].
Kurallar ise normal transfüzyon kurallarının yanına ek olarak oldukça basit:
1)
Doğuştan genetik hastalığı (homozigot kolesterol yüksekliği) olanlara bu işlem
yapılamaz.
2)
HDL düzeyi yüksekse, LDL düzeyi düşük-yüksek farketmez bu işlem yapılamaz.
(CETP bozukluğu)
3)
Kan plazması yoluyla HDL partikül transferi yapılacak kişinin, HDL’sinin düşük,
LDL’sinin de mutlaka yüksek olması yeterli..
Merak
etmeyin, doğuştan genetik bir rahatsızlık yoksa, HDL partikül transferiyle ne
LDL kolesterolünüzün ne de total
kolesterolünüzün yükseleceğini hiç sanmıyorum!
HDL
transferiyle total kolesterolün yükseleceğini düşünenler ise fena yanılıyorlar!
Mevlüt Durmuş
Uzm. Biyolog
22 Mayıs 2013
[2] M.Durmuş
(2007). Manifesto: Çarmıha gerilen molekül ve modern bilimin kolesterol
masalları. Platin Yayınları. Ankara.
[3]
Shah PK.
(2007). Apolipoprotein A-I/HDL infusion therapy for plaque
stabilization-regression: a novel therapeutic approach. Curr Pharm Des.
2007;13(10):1031-8. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17430166
abstr)
[4] Sean Marrache. Shanta Dhar
(2013). Biodegradable synthetic high-density
lipoprotein nanoparticles for atherosclerosis. PNAS May 13, 2013. (http://www.pnas.org/content/early/2013/05/09/1301929110)
[5] Hirano K
et al (1997) Genetic cholesteryl ester transfer protein deficiency is extremely
frequent in the Omagari area of Japan. Marked hyperalphalipoproteinemia caused
by CETP gene mutation is not associated with longevity. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1997
Jun;17(6):1053-9. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23459406
[6]
http://kolesterolmasallar.blogspot.com/2009/12/iyi-kolesterol-hdl-kolesterol-nasl-kotu.html
[7]
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9194754
[8]
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23658137
[9]
Birgit Agerholm-Larsen et al (2000). Elevated HDL Cholesterol Is a Risk Factor
for Ischemic Heart Disease in White Women When Caused by a Common Mutation in
the Cholesteryl Ester Transfer Protein Gene. Circulation; 101: 1907
[10] Birgit
Agerholm-Larsen et al (2000). Elevated HDL Cholesterol Is a Risk Factor for
Ischemic Heart Disease in White Women When Caused by a Common Mutation in the
Cholesteryl Ester Transfer Protein Gene. Circulation; 101: 1907.
[11]
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10998455
[12] M.Durmuş
(2003) Kolesteroldeki Kaos, Nobel
Yayınevi, Ankara
[13] LDL partikülleri karaciğerden eksik kolesterol ile yükleniyor olması, HDL
partikülünün işini zorlaştırıyor da olabilir. Bkz: Kolesterol ve Akıl Oyunları,
Hayy Kitap, 2009
[14]
http://kolesterolmasallar.blogspot.com/2013/04/kolesterolden-okside-olmus-oykuler.html
[15] Toth PP.
(2013). Insulin Resistance, Small LDL Particles, and Risk for Atherosclerotic
Disease. Curr Vasc Pharmacol.
2013 Apr 25. [Epub ahead of print] (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23627975 abst)
[16] İşte bu
nedenle Prof. Dr Ahmet Aydın’ın ‘Taş Devri Diyeti’ ve Prof. Dr Canan Karatay’ın
‘Karatay Diyeti’ önemliydi. Bu yağ kısıtlaması olmayan diyetler kolesterol ve
trigliserit düzeyini düşürüyor, deneyenler kendi beyanlarıyla bunu ortaya
koyuyor fakat TKD nedense ikna olmuyordu. Bu diyetler büyük çoğunlukla amacına
ulaşıyordu.
[17]
http://www.news-medical.net/news/20121106/Intravenous-infusion-of-HDL-cholesterol-could-reduce-risk-of-subsequent-heart-attack.aspx
[18] Aksi halde lipoprotein metabolizmasına ait var olan bütün teoriler yanlış
demektir.
[19] Bu işi araştırmak isteyen araştırmacılara seve seve yardımcı olurum.
