YÜKSEK KOLESTEROL VE GENETİK ÜZERİNDEKİ ŞÜPHELER (3.BÖLÜM)

YÜKSEK KOLESTEROL VE GENETİK ÜZERİNDEKİ ŞÜPHELER (3.BÖLÜM)

Lipoprotein partikülleri temelinde

partikül bazında yüksek kolesterol

diye bir olgu var mı?....

Kandaki göreceli bir yükseklik, partiküller temelinde

genetik açıdan nasıl fazla üretim olarak tanımlabilir, böyle bir bilim anlayışı olabilir mi?....

Mevlüt Durmuş

Genetik kolesterol yüksekliği (hiperkolesterolemi) ile bağlantı kuracağız fakat önce bazı temel genetik konularını biraz incelememiz gerekiyor.

Genetik son ürünlerin (protein, enzim, hormon, yağ asitleri, kolesterol, lipoprotein, glikoprotein vb) yapımında ortaya çıkan eksiklik, hata veya yetersizlikler organizma için son derece büyük bir risk oluşturur. Söz konusu genler yoluyla oluşturulan protein ve enzimler organizma metabolizması içinde ya doğrudan kullanılır yada farklı karmaşık biyokimyasalların (hormon, yağ asitleri, kolesterol) yapım ve yıkımı için faaliyet gösterirler. Bizce tıp bilimlerinin ilerlemesinde ortaya çıkan gen ürünlerinin incelenmesi, genlerin kendisinden çok daha fazla önem taşıyor. Hatta yurt dışında gen ürünleri ve ortaya çıkan ürünlerin organizma fonksiyonları araştıran bilim dalı (proteomik) büyük ilgiyle izleniyor ve geleceğin bilimi olarak görülüyor.

Çünkü bir genin sadece bir protein ya da enzimle ilişkisi olduğu (bir gen bir enzim) teorisi aslında genom projesi ile birlikte yıkılmış durumda….Hesap oldukça basit. Değişik kaynaklardaki duyumlar insandaki gen sayısının düşünüldüğü kadar çok olmadığını gösteriyor. İnsandaki gen sayısı 25- 30 bin sayısı ile sınırlanmış durumda, oysa insan organizmasındaki tahmin edilen protein-enzim sayısı minimum 300 bin civarında. Bu durum organizmadaki her şeyi GEN ve GENETİK olarak açıklamaya çalışan araştırmacıları ister istemez biraz üzüyor. Çünkü bir gen bir enzim teorisine göre insanda en fazla 30 bin gene bağlı olarak, 30 bin kadar protein-enzim olması gerekiyor, fakat bu sayı insan organizmasının dinamiklerini karşılayacak yeterlilikte değil…

Bu durum zorunlu olarak farklı düşünceler ortaya çıkarıyor.

Birincisi bir genin birden fazla fonksiyonu olabilir mi sorusuna verilecek cevapta gizli ki, bunun cevabını genetik bilimcileri ‘evet’ olarak veriyor: Yani bir genin, birden fazla fonksiyonu olabilir, genetikçiler artık bunu tartışmıyor bile[1]…

İkinci olarak organizmamızda var olan, fakat genlerimizde olmayan biyokimyasalları bilim dünyası unutmuş durumda: Çünkü sayılan değil, tahmin edilen insanda varolması gereken protein-enzim sayısına bunlar da dahil edilmek zorunda…Yani ‘genleri anabolik (yapım) olarak bizde olmayan ürünlere ihtiyacımız yoktur, genleri tümüyle fonksiyonel olarak denetlemek ve kullanmak insan organizmasının bütün ihtiyaçlarını (ya da hastalıklarını) çözer’ iddiası genetik biliminin geleceği açısından sakıncalıdır. Örneğin linoleik asit ve alfa-linolenik asit üreten genleriniz sizde yoktur, fakat kendileri organizma içinde her zaman bir şekilde varolmalıdır. Yani insana ait bütün genleri hücre içinde tanıyor olmanız, genetik son ürünleri ve fonksiyonlarını bilmiyorsanız size çok fazlaca bir şey kazandırmaz. Bu nedenle yeni oluşturulmaya çalışılan proteomik bilimi son derece önemlidir. Daha önce açıklamaya çalıştığımız şeker hastalığı- insülin ilişkisi aslında söz konusu bilimin gelecekteki değerini açıklayan en iyi örneklerden biridir. Son ürün organizma fonksiyonları için gerçek hedeftir, son ürünleri nerede, hangi aşamada metabolizmaya dahil edeceğinizi biliyorsanız, tıp bilimi açısından bir çok genetik hastalığa da çözüm bulmak mümkün olacaktır.

Şimdi konumuz olan kolesterole dönebiliriz. Ailesel kolesterol yüksekliği ile ilişkilendirilen bir çok genetik etkili hatalar ve mutasyonlar (apo B-100, LDL reseptörleri, proprotein convertase subtilisin kexin 9 (PCSK9) gibi) bir şekilde kanda lipoproteinlerin katabolizmasında yani yıkımında sorunu işaret ediyor, sıkça söylendiği gibi sadece kolesterol değil aynı zamanda BİRİM ALANDAKİ PARTİKÜL sayısı ARTIŞINI mantıksal olarak gösteriyordu. Bu nedenle kandan LDL partiküllerini uzaklaştıracak[2] sistemler (LDL aferez) üzerinde çalışmalar yoğunlaştı ve yöntemler geliştirildi[3]. Çünkü birim alanda yoğunlaşan partiküllerin kandan uzaklaştırılması tek parametrede kolesterolünde geçici olarak (1-2 hafta) düşmesini sağlıyor, fakat sonra yine eski yüksek düzeylerine ulaşıyordu. Aferez yöntemi, yani plazmadan LDL partiküllerinin uzaklaştırılması, hem LDL partiküllerinin hem de kolesterol düzeyinin düştüğünü gösteriyor. Yani tek parametrede kolesterol miktarı düşürmek için, birim alanda partikül sayısını da mutlaka bir şekilde azaltmalıyım. Kolesterolün düşmesi için başka bir yol yok!..

Burada ilginç bir kaç sorunun mutlaka sorulması gerekiyor.

İlk soru şu:Kolesterol düşürücü ilaç olarak kullanılan statinler, partiküller üzerinde taşınan kolesterol miktarını mı azaltıyor yoksa karaciğerden lipoprotein partikül salınmasını mı engelliyor? Bu soruya hiç bir kardiyoloğun cevap vermek isteyeceğini sanmıyorum çünkü, hangi cevabı verirseniz verin kolesterol düşürücü olarak kullanılan, statin tedavisiyle yapılan işin mantıksal tutarsızlığını göreceksiniz.

Şayet genetik yüksek kolesterol olgusu, genlerin gösterdiği gibi lipoprotein metabolizmasının katabolik (yıkımla ilgili) yönlü bir sorunuysa, bu sorunu asla yapımı (anabolizmayı) durdurarak çözemezsiniz, bu boş bir çabadır!..Böyle bir durumda hem anabolizma, hem de katabolizma aynı anda zarar görür ve organizma için daha yıkıcı sonuçları ortaya çıkar. Konunun uzmanları söz konusu ilacın etki mekanizması üzerinde yeniden düşünmek durumundadır. Şayet statin ilaçları partikül salınımını engelliyorsa ki, engelliyor, acaba bunu hangi mekanizma ile gerçekleştiriyor? Örneğin statin ilaçları karaciğer hücrelerini öldürüyor ve karaciğer hücreleri lipoprotein salgılamadığı için kolesterol düzeyi düşüyor olmasın!...Söz konusu ilacın hücre içinde kolesterol sentezini (yapımını) durdurduğunu elbette biliyorum, fakat kolesterol molekülleri olmayan veya az olan bir lipoprotein partikülü plazmaya salınabilir mi, söz konusu eksik bileşenli lipoprotein partikülü plazmaya salınırsa ne sizce ne olur?

Lipoprotein metabolizmasında hem anabolik (yapımla ilgili) hem de katabolik bir sorunla ilgili hatalar var mıydı?

Evet vardı!..

Fakat bunu çoğu bilim adamı ve araştırmacı farkında olmadan gözden kaçırdı.

Kanda birim alanda partikül artışını işaret eden çalışmalar bitmiyor, her gün bir yenisi çıkıyordu. Kanda aşırı miktarda partikül birikimine bağlı olarak ortaya çıkan tek parametrelik kolesterol yüksekliğine oldukça farklı bir yaklaşım 1980 yıllarında netlik kazanmaya başladı. Bazı araştırmacılar özellikle LDL (düşük dansiteli) tipi lipoproteinlerde küçülmeler gözlemlediler[4], yani kan plazmasında dolaşan lipoproteinlerden bazıları normal partikül yapısından çok daha küçük boyutlardaydı…

Küçük partiküllerin (small LDL ) kan plazmasında birim alanda çokluğu da, tıpkı genetik defekt ve mutasyonlarda olduğu gibi (hiperkolesterolemi) yüksek kolesterol yani hiperkolesterolemi ile ilişkiliydi. Küçük (small) LDL partikülleri reseptörlerce tanınmıyor ve metabolize edilemiyor, kanda birikiyor ve tek parametrede baktığınızda kolesterol düzeyini ister istemez yüksek buluyordunuz. Dolaylı olarak bu durumda kalp hastalıklarını da ilişkilendirmekte hiçbir zorluk çekmiyordunuz[5].

‘Genetik’ faktörler, küçük LDL (small LDL) ve başkaca faktörlerle (CETP, LPL gibi genetik defektler) gerçekleşmiş olsa da lipoprotein metabolizmasında sorun aynıydı. Hatta partikül küçülmesi genetik faktörlere bağlayan araştırmacılar[6] bile çoğalmıştı. Yani ortalama bir lipoprotein partiküldeki bileşenler ya metabolizma faaliyetleri sırasında kaybolmuş, ya da kan plazmasına salınmadan önce lipoproteinler eksik bileşenleriyle kana salınmıştı.

Sonuç olarak plazmadaki lipoproteinler katabolize olmuyor, kanda birikmek zorunda kalıyordu. Fakat küçülen partiküller açısından sorun biraz farklıydı, anabolik (yapımla ilgili) bir sorun nedeniyle partiküller katabolize olamıyordu… Doğal olarak sizde tek parametrede lipit çeşitlerine baktığınızda, kullanılmayan partiküllerin çokluğuna bağlı olarak her zaman olduğu gibi total kolesterol, trigliserit gibi değerleri (her zaman olmasa da çoğunlukla) yüksek buluyordunuz.

Fakat muhteşem bir paradoks, araştırmacıların gözü önünde duruyor ve çözülmeyi bekliyordu. Çünkü fiziksel olarak küçük partiküllerin (LDL) çokluğunda, tek parametrelik bazı değerler de (kolesterol) yüksek bulunuyor[7], fakat normal (LDL) partikül yapılarında söz konusu (kolesterol düzeyi) değerler normal düzeye iniyordu: Yani tek parametrede kolesterol düzeyi yükseklik içeriyorsa, partiküllerin fiziksel yapısı mutlaka küçülüyordu… Partikül çapı küçüldükçe, tek parametrede kolesterol düzeyi artıyordu...

Sorun şu; şayet tek parametrelik kolesterol yüksekliğini ortadan kaldırmak, LDL reseptörlerimi doğru dürüst çalıştırmak istiyorsam, mutlaka küçülen partikül yapısını normalleştirmem yani büyültebilmem gerekiyor.

Peki küçülmüş bir partikül nasıl normal haline geri dönebilir?

Bu sorunun cevabı var olan görüşlere son derece aykırı fakat son derece basitti. Kandaki lipoprotein partikül bileşenlerini tam olarak biliyorsam, eksik olan bileşeni yani yağ asitleri (trigliserit) yada kolesterol (steroid) alırım, şayet lipoprotein metabolizmasına ait genlerimde (gerçek) bir genetik defekt ya da mutasyon yoksa, yeni üretilen partiküllerim küçük olmaz, hatta küçülmüş partiküllerim bile normal hale gelebilir. Dolayısıyla bir çok kardiyologun risk kabul edip uğraşmış olduğu tek parametrelik kolesterol yada trigliserit gibi yükseklikten ben de kurtulmuş olurum. Özetle tek parametrede trigliserit düzeyim yüksekse bazı yağ asitleri -organizma ihtiyacına göre yağ asitleri değişebilir- alırım.

Peki tek parametrede kolesterolüm yüksekse ne mi yaparım? Elbette kolesterol yada farklı steroidler alırım tek parametrede kolesterol düzeyim de düşer. Umarım şimdi önceki bölümlerde değinmiş olduğumuz, tek parametrede yüksek trigliserit düzeyine sahip Lorenzo’nun çeşitli yağ asitleri (trigliserit) alarak, kandaki trigliserit düzeyini nasıl düşürdüğünü ve durumunun iyileştiğini kavramışsınızdır. Ya da neden çeşitli bitkisel steroidler alındığında tek parametrede kolesterol düzeyinin, hangi mekanizma ile azaldığı daha net ortaya çıkmıştır.

İşte bu nedenle tek parametredeki kolesterol ya da trigliserit düzeylerini ilaçlı tedavi yöntemleriyle düşürmek tıp bilimleri açısından son derece saçma, ilerleyen yıllarda tıp tarihine geçecek yüzyılın yanılgısıdır. Bu nedenle tek parametredeki kolesterol ya da trigliserit gibi yükseklikler insanlar için koruyucudur. Bu nedenle bazı gerçeği fark eden bilim adamları ısrarla kolesterol düşürücü ilaçlara karşıdır. Ve bu nedenle kolesterol düzeyi yüksek olan yaşlı insanlar, kolesterolü düşük olanlara göre biraz daha şanslıdır.

Daha da önemlisi bilim adamları, bütün bu karmaşa içinde çok önemli bir kaç noktayı sorgulamayı unuttular. Sebep ne olursa olsun lipoprotein metabolizması aksadığında, kandaki lipoprotein partikülleri organizma içerisindeki kendilerine ait görevlerini tam olarak yerine getiremez. Partikül yoğunluğuna bağlı olarak ortaya çıkan tek parametredeki (total kolesterol, trigliserit) yüksekliğe rağmen, organizmanın değişik doku ve hücrelerinin ihtiyaç duyduğu lipit ihtiyacı hiçbir zaman karşılanamaz!.. Yani kimsenin dikkatini çekmese de ‘denizin ortasında susuz kalmış, susuzluktan ölen hücrelerimiz’ vardı.

Kanda lipoprotein partiküllerini oluşturan bazı bileşenler tek parametrede yüksek görünse de, hücrelerin yağ asitleri ve (temel steroidler) kolesterol gibi ihtiyaçları karşılanamıyor, organizma zayıf düşüyor ve yaşlanma hızlanıyordu[8]…Araştırmacılar partiküllerin çeşitli genetik faktörler (LPL, CETP gibi) aracılığı ile küçüldüğünü iddia ediyorlar (small LDL) fakat küçülme sırasında ortaya çıkan eksik bileşenleri, partikül küçülmesini önlemek adına insanlara vermeyi düşünmüyorlardı...

Halbuki bütün dünyada olduğu gibi, Türkiye’de de Prof. Dr. Ahmet Aydın gibi bazı cesaretli araştırmacı ve bilim adamları ısrarla yağ içeren besinlerin, tek parametrede yükseklik oluşturmadığını yıllardır zaten söylüyorlar; tereyağı, fındık, fıstık, yumurta gibi besinlerin alınmasını ısrarla öneriyorlardı.

Çünkü, sonuçta lipoprotein partiküllerinde ortaya çıkan küçülmeler dikkatle (LDL) incelendiğinde, daha önce incelediğimiz genetik faktörlerden farklı olarak sorunun lipoprotein bileşenlerinin yapımından kaynaklanabileceği (anabolik sorun) sonucu ortaya çıkıyordu. Ve partiküller hangi nedenle (genetik ya da besin eksikliği) küçülürlerse küçülsünler, sonuçta metabolize olmuyorlar kanda tek parametrede yüksek olsa da, partikül temelinde lipoproteini oluşturan lipit bileşenleri (kolesterol, yağ asitleri, fosfolipit vs) eksik kalıyordu[9]. Daha da önemlisi bu metabolik sorunlar nedeniyle organizmanın lipit (yağ asitleri, kolesterol vs) ihtiyacı giderilemiyordu...

Genetik açıdan bilimsel paradokslar ise yeni başlıyordu. Genetik olduğu iddia edilen tek parametredeki kolesterol yüksekliğini, ya da trigliserit yüksekliğini çeşitli bitkisel steroidlerler veya çeşitli yağ asitleriyle nasıl düzeltebiliyorum? Asıl şaşırtıcı olan bu...

Küçük ve küçülen lipoprotein partikülleri temelinde, genetik sorun yağ asitleri üretiminde ya da temel steroid üretimindeki (kolesterol) hatalar olamaz mıydı?...

Genetik kolesterol yüksekliğine neden olduğu iddia edilen genlerin başka bilinmeyen ikincil fonksiyonları var mı?

Organizma açısından son ürün önemli ise, gerçekten genetik son ürünümüz (steroid-yağ asidi) literatür[10] dolusu yüksek kolesterole neden olan gen hatalarını, mutasyonlarını düzeltti mi?

İddialara göre yüksek kolesterol üretmeye odaklanmış genlerimi, bitkisel steroidler veya çeşitli yağ asitleri neden ve nasıl durduruyor?

Yoksa lipoprotein partiküllerinde bulunan eksik bileşenler (yağ asitleri-kolesterol vs) nedeniyle, lipoprotein metabolizmasıyla ilgili bazı genlerim zorunlu geçici bir modifikasyona mı uğradı?

Sizce hangisi!?....

Mevlüt Durmuş
Biyolog

Kaynak ve Dipnotlar

[1] Mevlüt Durmuş (2005). Kayıp Felsefe Genleri. Platin Yayıncılık. Ankara.
[2] Cyrille Maugeais et al (2001). Effect of Low-Density Lipoprotein Apheresis on Kinetics of Apolipoprotein B in Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism Vol. 86, No. 4 1679-1686.
[3] Bu yöntemin sakıncaları ve konu hakkındaki görüşlerimiz ayrı bir başlıkta incelenecektir, şimdilik LDL partiküllerin azaldığı orandan daha fazla HDL partiküllerini de azalttığını söyleyelim.
[4] Krauss RM, Burke DJ.(1982) Identification of multiple subclasses of plasma low density lipoproteins in normal humans. J Lipid Res. 1982; 23: 97–104
[5] Benoit J. Arsenault et al (2007). Cholesterol levels in small LDL particles predict the risk of coronary heart disease in the EPIC-Norfolk prospective population study. European Heart Journal 2007 28(22):2770-2777.
[6] Yohan Bossé et al (2004). Genetics of LDL particle heterogeneity : from genetic epidemiology to DNA-based variations. Journal of Lipid Research, Vol. 45, 1008-1026, June 2004.
[7] Benoit Lamarche et al. Fasting insulin and apolipoprotein B levels and low-density lipoprotein particle size as risk factors for ischemic heart disease. JAMA.1998;279:1955-1961
[8] Nir Barzilai et al. (2003). Unique Lipoprotein Phenotype and Genotype Associated With Exceptional Longevity. JAMA Vol. 290 No. 15, October 15, 2003.
[9] Mevlüt Durmuş (2003): Kolesteroldeki Kaos. Nobel Yayın Dağıtım.Ankara

[10] Jogchum Plat et al (2005). Plant sterols and stanols: effects on mixed micellar composition and LXR (target gene) activation . Journal of Lipid Research, Vol. 46, 2468-2476, November 2005